▲ 为防失联点击上方“淋床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送
液体被广泛用于危重病人，以恢复血流动力学稳定和组织灌注。液体积聚（FA）在危重病中非常常见，至少有 20% 的重症监护病房患者会出现这种情况，尤其是因脓毒症和脓毒性休克导致毛细血管渗漏增加的患者。许多研究都曾描述过液体积聚综合征（FAS）对临床相关结果的负面影响。一些观察性试验以及一项荟萃分析（主要是观察性试验）表明，FAS 与危重病人死亡率的增加有关。然而，目前有关该主题的研究性试验并未发现限制性输液管理和规范化去复苏能降低死亡率。虽然 FAS 在重症监护中是一个描述详尽的实体，对患者的预后有严重影响，但对其监测、预防和治疗的描述较少，存在很多不确定性。在这篇综述中，我们旨在根据 ROSE 框架（复苏-优化-稳定和排空阶段），全面总结有关脓毒症/脓毒性休克患者液体积聚的病理生理学、相关性、诊断和治疗的现有文献。体液积聚的定义和计算方法可以是用累积液体平衡除以基线体重。对这一定义的重要评价请参见图 1。FAS 被定义为任何程度的液体积聚（以百分比表示），并伴有可能由 FA 引起的新发器官衰竭（可通过等于或大于 3 的序贯器官衰竭评估（SOFA）器官亚评分来描述）。大多数器官系统，包括肺、心脏和胃肠道，都会受到 FAS 的负面影响（概况见图 2）。
图 2 液体积聚的潜在不良后果。所述影响与脓毒症、毛细血管渗漏和积液有关。例如，外周水肿和全身水肿，可能会导致皮肤传导障碍、压迫神经、血流减少和活动能力下降。此外，严重和长期的液体失衡会导致一系列健康问题和并发症，包括电解质失衡，这可能会间接影响人体应对压力的能力，包括肾上腺分泌皮质醇的能力。APP：腹腔灌注压（MAP 减 IAP），RSB：快速浅呼吸，HCS：肝充血，GRV：胃食管反流，CARS：心肾综合征，AKI：急性肾损伤，JVP：颈静脉压，HJR：肝颈反流
在脓毒症和脓毒性休克中，外周血管扩张、心肌抑制和新陈代谢增加等一连串循环效应导致全身供氧量和需氧量失衡，造成整体组织缺氧或休克。脓毒症和脓毒性休克并不总是与血容量耗竭状态有关，而是微循环改变、血管舒张和潜在的心功能障碍（心肌抑制）导致张力血容量和心输出量减少。张力容积是指循环容积中通过与血管壁直接接触从而对血管壁产生压力而积极促进组织灌注的部分。因此，对脓毒症患者进行输液复苏的目的是增加张力容量和平均体循环充盈压（Pmsf），从而通过增加静脉回流梯度[Pmsf 和中心静脉压（CVP）之间的差值]来增加心脏前负荷。一项国际观察研究显示，平均约有 50% 的重症监护病房患者对快速输注液体有反应。重要的是，ANDROMEDA-Shock 研究显示，最初超过 50% 的研究对象对补液有反应，但在干预期间，这一比例大幅下降。然而，在临床实践中，一项大型多中心队列研究表明，在重症监护室接受静脉输液的患者中，实际对输液无反应的患者占很大比例（约 50%）。严重的炎症状态，如脓毒症和脓毒性休克，会导致炎症介质的激活，从而引发并延续内皮糖萼的降解，造成毛细血管渗漏。后者还会降低胶体渗透压，影响止血。最近的数据表明，静脉输液可能会促进这种效应，通过扩大内皮功能障碍而导致恶性循环。 另一个值得考虑的因素是器官充血。脓毒症/脓毒性休克时 “静脉充血 ”对肾脏的临床影响已得到充分描述。在生理状态下，两个肾脏大约能获得四分之一的心输出量，而在休克状态下，如脓毒症/脓毒性休克的第一阶段（ROSE 模型的 R 和 O 阶段），为了将血流从肾床分流出去，心输出量可能会减少到 10% 或更少。尿量/肾功能可能会因此下降。然而，在脓毒症/脓毒性休克的稳定期和去复苏期（ROSE 模型的 S 期和 E 期），尽管最初的休克状态有所改善，但尿量可能仍然很低。然而，在这些阶段，“肾静脉充血 ”可能会导致尿量和肾功能受损，即由于 FAS、腹腔内高血压、腹腔隔室综合征和/或右心衰竭。肾静脉外流受损引发的肾损伤与重症患者的死亡率有关。不幸的是，尿量仍然偏低/肾功能受损可能（错误地）诱使医生追加静脉输液，以增加尿量，从而造成恶性循环。
诊断和监测 FAS 的方法有很多，但目前还没有金标准。临床检查可为检测液体积聚提供有价值的线索，如外周（点状或弧形）水肿、呼吸窘迫和（长期）循环衰竭，但没有明确的肺部/心脏病变。这些症状并不特殊，可能并不反映血管内的液体状态，也很难与其他器官衰竭的原因区分开来。器官衰竭的其他原因。聚焦超声检查和超声心动图检查可进一步了解器官衰竭是否与 液体 积聚有关（即 VExUS 评分、舒张末期容积增加、下腔静脉塌陷指数）。胸片一直是评估高血容量症最常用的检查方法之一（尽管并不具体）。容量超负荷的影像学表现包括上叶血管扩张、心脏肿大、肺间质水肿、肺动脉扩大、胸膜充血、肺泡水肿、上腔静脉突出和 Kerley B 线。床旁超声检查可检查所有这些体征，是评估肺充血的有效诊断工具。先进的心脏监测工具包括可提供血管外肺水和肺血管通透性指数信息的经肺热稀释法或 Volumeview。此外，生物电阻抗分析（BIA）是一种不太为人所知，但完全非侵入性的廉价监测器。BIA 是一种基于传导特性的检测软组织水合情况的方法，测量误差为 2-3%。它被认为是评估身体总水分 (TBW)、细胞外水分含量 (ECW)、细胞内水分含量 (ICW)、ECW/ICW 比值过水 (OH)、体积过剩、体细胞质量 (BCM) 和衍生相位角的一种简单而灵敏的方法 . 这一工具还需要在临床实践和特定患者群体中进一步验证，但在重症监护病房患者中进行的初步研究显示结果很有希望。根据临床情况和可用资源，作者建议将累积水分平衡、临床评估、BIA 导出参数和超声波/超声心动图等非侵入性参数结合起来，对 FA 进行初步评估和监测。
预防 FAS 可能是最好的治疗方法，有关预防措施的概述请参见表 1。目前建议的策略包括降级/最小化、限制输液和通过白蛋白进行小量输液复苏。
降级/最小化意味着限制液体摄入量，以避免不必要的静脉输液，即只对血容量低、对输液有反应并出现组织缺氧休克迹象的患者进行静脉输液。此外，一项对 337 名患者进行的倾向分数匹配分析表明，早期给予去甲肾上腺素对累积液体平衡有积极作用。最近的一项研究发现，在脓毒性休克期间，高剂量的去甲肾上腺素比低剂量的去甲肾上腺素对血流动力学的影响更大，平均体循环充盈压的升高也更大，这证实了协同效应。不过，还需要进一步研究。进一步的措施包括：尽可能将静脉注射药物改为口服（或鼻饲）药物，以最大限度地减少输液蠕变（与药物和输液同时给予的输液）；使用浓缩的肠外或肠内营养配方；以及只给予所需的维持性输液（输液类型的定义见表 2）。蠕变液和维持液是造成总体液体平衡的主要因素（>60%），因此减少蠕变液/维持液可以大大减少液体输入总量。蠕变液和保养液还会造成大量的钠（和氯）负担，因此可能会导致营养液潴留。选择低盐维持液策略可使健康志愿者在 48 小时内减少 0.6 升液体蓄积，围手术期患者减少近 1 升液体蓄积。另一项重要的潜在干预措施是使用更浓缩、更高密度的营养配方（2 千卡/毫升）。营养平均约占重症患者液体总摄入量的 25-33%。由于目前的指南建议尽早进行某种形式的肠内喂养（如营养性喂养），因此与营养一起进行的输液对总体营养平衡起着重要作用。因此，改用浓度更高的肠内配方可以大大减少总的液体摄入量。这些概念值得在高质量的研究中进行评估。预防 FAS 的另一个策略是限制液体摄入。两项大型临床试验（CLASSIC 和 CLOVERS）未能证明限制性液体管理方案在死亡率方面优于常规治疗。未能改变临床结果的原因可能是在随机化之前（即在急诊室或手术室）为患者输入了大量的液体，以及在试验中没有尽量减少液体蠕动。此外，与许多实用性试验一样，CLASSIC 试验也无法证明限制组与自由组之间所使用的液体总量有明显差异。此外，由于缺乏现行的金标准定义，在一项试验中被定义为 “限制性 ”的可能在另一项试验中被定义为 “自由性”。在最近对 13 项 RCT（包括近 4000 名患者）进行的荟萃分析中，自由组和限制组的不良事件相似。在 “宽松 ”和 “限制性 ”液体管理组中，不良事件相似。然而，因限制输液而受到伤害的患者人数与得到帮助的患者人数相近；因此不能排除潜在的获益或伤害。对 CLASSIC 试验数据的贝叶斯分析也发现了类似的结果。预防 FAS 的另一项措施可能是给与 20% 的白蛋白，事实证明白蛋白可使血管内容量增加两倍。在临床环境中，SWIPE、ALBIOS 甚至 SAFE 试验都表明，使用白蛋白可以改善液体平衡，但并没有改善死亡率。
去复苏具体是指后期目标导向的液体清除以及后期保守的液体管理策略（定义见表 2），其中包括使用利尿剂和肾脏替代疗法（RRT）进行积极的液体清除，并进行净超滤。治疗 FAS 的目标应该是增加利尿和/或体液排出量，最好采用多模式、多层次的方法，如表 3 所示。
图 3 4 个阶段的 ROSE 概念模型和液体积聚综合征的有害影响。
目前在重症文献中还没有确定的降压或去复苏策略，高质量的研究性试验也很少。有几项研究表明，在液体负荷过重的患者（无论有无 AKI）中更循序渐进地使用襻利尿剂以达到更大的排尿量与改善预后有关。这对于仍在使用血管加压素的重症患者也是如此。因此，作者建议，一旦符合去复苏标准（即患者出现 FAS 静脉充血、血流动力学稳定、输液无反应、无组织低灌注迹象），即可开始使用呋塞米治疗，而不受实际血管加压剂量的影响。利尿剂治疗的给药方案应基于药效学和药代动力学的考虑，而剂量则取决于患者的肾功能、之前的药物接触情况以及潜在的耐受性。可对剂量进行滴定，以达到输出大于输入的效果。如果对呋塞米疗法的反应有限，心力衰竭患者中的证据显示，可以考虑使用螺内酯、乙酰唑胺或吲达帕胺联合治疗利尿剂，但这需要在混合型重症监护病房患者中进行研究（表 3）。其他研究表明，在使用呋塞米之前使用高渗性 20% 白蛋白，或将 PEEP 水平设置为抵消 IAP，然后使用 20% 白蛋白和呋塞米（PAL 治疗），对液体排出有好处。关于 PEEP 水平对肺水肿的影响，存在相互矛盾的数据。一方面，PEEP 诱导的肺泡扩张可能会对肺泡血管产生影响。另一方面，高 PEEP 也可能导致 CVP 升高，而 CVP 代表淋巴引流的下游压力，可能会促进 液体 累积。本文所述的 PAL 治疗用于 IAP 增加的患者，PEEP（以 cmH2O 为单位）设定在 IAP（以 mmHg 为单位）的水平，以平衡和中和膈肌水平的影响。由于 cmH2O 和 mmHg 之间的换算系数为 1.36（即 36%），因此从腹部到胸腔的压力传输平均约为 35-50%。但是，临床医生应注意 IAP、PEEP 和淋巴引流以及心肺腹之间的相互作用。高 PEEP 机械通气会进一步减少淋巴引流，而 IAP 的增加又会降低内脏区域的淋巴压力梯度，从而促进液体积聚。注意：只有在液体反应迟钝、无组织灌注受损迹象、存在 FAs（任何百分比的液体积聚和终末器官功能受损）和静脉充血的情况下，才应移除液体。小剂量去甲肾上腺素并非去复苏的禁忌症。 A) 药物治疗措施 进行呋塞米压力试验，以评估肾小管细胞的完整性（诊断性试验）：- 患者在呋塞米静推1 mg/kg（首次使用）或 1.5 mg/kg（既往用药）后 2 小时内尿量>200 ml，即可通过测试。
- 使用襻利尿剂（即呋塞米或布美他尼）：大剂量持续使用呋塞米（1 mg/kg负荷和 10 mg/h）
如果抢救不充分，可采用利尿剂联合疗法：
如果患者已在接受 RRT 治疗，则应在符合 FAS 标准的情况下开始机械排液。应根据累积的液体平衡和当前的血流动力学反应来计算需要清除的液体总量。一旦符合去复苏标准，就应开始通过 RRT 积极清除血流中的淤血，这与患者当前的血管加压药剂量无关，因为低血压本身并不是低氧血症的标准。此外，还可以使用间歇性血液透析。液体排出量要适度，以达到每日排出量大于输入量。经毛细血管回流率或血浆回流率取决于过量体液的分布（血管内与血管外），在通过利尿剂疗法或 RRT 进行积极复苏的 “定量 ”时应加以考虑袢利尿剂主要是减少循环血容量，从而减轻血管内液体超负荷。当血浆回流速度超过设定值时，液体会以延迟方式（由渗透压变化触发）从组织（如肺部、胃肠道）转移。RRT 可减少水分和渗透压活性分子，因此 RRT 去除水分的效率主要取决于毛细血管再充盈率。要使液体保持在血管内，需要有修复和完好的糖萼。除非存在禁忌症，否则可以考虑使用腿部加压绷带作为尽量减少输液和积极去势疗法的辅助手段，其原理是增加间隙压力，从而减少毛细血管渗漏。此外，还可以增加淋巴引流。这种方法在脓毒性休克患者和肝移植受者身上取得了成功，但仍有待证据证明。重要的是，应认识到腿部按压的禁忌症，如外周动脉疾病、外周搭桥史以及局部皮肤或软组织状况。液体复苏是否真的能改善危重症治疗效果，目前还不确定。最近发表的一项关于脓毒性休克患者去复苏的荟萃分析显示，使用去复苏措施对存活率没有影响。在这项分析中，信号显示常规治疗优于液体复苏。然而，在这项调查中，目前已发表的五项关于脓毒症/脓毒性休克患者积极去复苏措施的研究性试验中，只有三项实现了组间有效分离。Silversides 及其同事在 “RADAR-2 ”试验中评估了在普通重症监护室人群中主动去除液体的可行性，结果显示干预组的液体分离效果显著。不过，该试验并非旨在评估以患者为中心的结果。后一项试验结合了药物和机械（RRT）措施来实现去复苏。最近 POINTCARE-2 研究是一项阶梯式楔形集群开放标签随机对照试验，也是第一项已发表的以评估临床结果为目的的去复苏研究，结果显示，结合了体重驱动的液体限制、利尿剂和超滤的结构化去复苏方案并未降低 60 天死亡率。在预先确定的安全结果中，只有高钠血症在结构化去复苏组更为常见。目前，一项针对普通重症监护病房人群的大型多中心研究正在招募中，该研究调查了早期目标导向疗法，并已纳入超过 50%的所需患者。我们非常有必要进一步开展有关复苏措施的高质量研究，评估以患者为中心的结果。
只有当患者对液体无反应、无组织灌注不足迹象且出现 FAS 征兆时，才应开始进行液体复苏。过早或过快清除输液 过早或过快去除液体的主要原因是血容量过低以及随之而来的血流动力学不稳定和组织灌注不足。目前还没有关于输液复苏安全标准的黄金标准。何时开始和何时停止 FAS 治疗的一些潜在标准如图 3 所示。
这篇综合性综述强调了脓毒症/脓毒性休克患者 FAS 的重要性。目前，国际上尚未就 FAS 的诊断和监测工具达成共识。FAS 的预防与治疗同等重要。因此，需要根据患者目前所处的脓毒性休克阶段和对液体的需求，采取不同的个体化分步治疗方法，包括尽量减少液体摄入量（如限制静脉输液和尽可能降低输液量）和尽量增加液体排出量（如通过利尿剂或联合疗法或净超滤的肾脏替代疗法）。对 FAS 的治疗是对症治疗，因为目前还没有针对毛细血管渗漏/血管通透性增加这一根本问题的可行治疗方案。这一巨大的知识差距需要研究和证据，以便临床医生能够针对潜在疾病和病理生理学进行治疗。然而，由于没有这样的治疗目标和靶向发明，唯一的选择就是对症治疗。对症治疗极其复杂，需要采取个性化的方法，因为我们要在正确的时间（即 ROSE 模型的各个阶段），采取正确的干预措施（输液、预防措施、去复苏措施），治疗正确的病人（取决于潜在的疾病，即脓毒症/脓毒性休克）。因此，液体管理策略不应该是 “自由的 ”或 “限制性的”，而应该是以患者为中心并因人而异的。未来的研究应重点关注启动和停止去复苏的不同触发因素、目标和安全限度，以及去复苏过早、过晚、过快、过久、过少或过宽的潜在副作用。FAS 和复苏对毛细血管渗漏和内皮糖萼完整性的影响需要进一步研究，血管加压药与液体疗法的联合应用（适应症、剂量、持续时间以及如何与液体疗法保持平衡）也需要进一步研究。师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy点击阅读原文，进入书籍书店，用完记得收藏哦，下次更方便。